యాంటీవైరల్స్ & యాంటీరెట్రోవైరల్స్ జర్నల్
అందరికి ప్రవేశం

నైరూప్య

HIV-1 ఇంటిగ్రేస్ స్ట్రాండ్-ట్రాన్స్‌ఫర్ ఇన్హిబిటర్ GS-9224 యొక్క ప్రీక్లినికల్ మరియు క్లినికల్ ప్రొఫైల్ దాని పేరెంట్ కాంపౌండ్ GS-9160తో పోలిస్తే

గ్రెగ్ ఎస్ జోన్స్, రెబెక్కా హ్లుహానిచ్, లాని ఎమ్ వీమన్, జిమ్ జెంగ్, వేన్ హువాన్

GS-9160 యొక్క ఫార్మకోకైనటిక్ ప్రొఫైల్‌ను ఆప్టిమైజ్ చేసే ప్రయత్నంలో, శక్తివంతమైన (EC50=1.2 – 4 nM) యాంటీవైరల్ ట్రై-సైక్లిక్
HIV-1 ఇంటిగ్రేస్ (IN) స్ట్రాండ్ ట్రాన్స్‌ఫర్ ఇన్హిబిటర్ (INSTI), p-ఫ్లోరోబెంజైల్ మోయిటీపై వివిధ ప్రత్యామ్నాయాలు GS-9160
అన్వేషించబడ్డాయి. ఈ ప్రయత్నం GS-9224 యొక్క ఆవిష్కరణకు దారితీసింది, ఇది 5-క్లోరో-2,4-డి-ఫ్లోరోబెంజైల్
మోయిటీని కలిగి ఉన్న అనలాగ్. GS-9224, దాని ముందున్న GS-9160 లాగా, శక్తివంతమైన (EC50=1.3 - 9 nM) మరియు
HIV-1కి వ్యతిరేకంగా ఎంపిక చేసిన యాంటీవైరల్ చర్యను కలిగి ఉంది మరియు 2-లాంగ్ టెర్మినల్ రిపీట్ (2-LTR) ఎలివేషన్ ద్వారా ఒక మంచి ఇంటిగ్రేషన్ ఇన్‌హిబిటర్‌గా పనిచేస్తుంది.
HIV-1 సోకిన కణాలలో సర్కిల్‌లు మరియు ఏకీకరణ జంక్షన్‌ల తగ్గుదల, వైరల్ ఇంటిగ్రేషన్ విఫలమైన గుర్తులు. GS-9224తో వైరల్ నిరోధక ఎంపికలు
HIV-1 IN యొక్క ఉత్ప్రేరక కోర్ డొమైన్‌లో మూడు ఉత్పరివర్తనాలను అందించాయి: G140S, L74M మరియు Q148K.
INSTI నిరోధక ఉత్పరివర్తనాలను వ్యక్తీకరించడానికి రూపొందించిన HIV-1 క్లోన్‌ల ప్యానెల్‌కు వ్యతిరేకంగా పరీక్షించినప్పుడు,
GS-9224 యొక్క ప్రొఫైల్ GS-9160తో పోల్చవచ్చు. GS-9224 మెరుగైన హెపాటిక్ మైక్రోసోమ్ స్థిరత్వం, మెరుగైన శోషణ
సామర్థ్యం మరియు GS-9160తో పోలిస్తే తక్కువ విట్రో పేగు ప్రవాహ నిష్పత్తిని ప్రదర్శిస్తుంది. అదనంగా, GS-9224
GS-9160 (~93%) కంటే ఎక్కువ డాగ్ ప్లాస్మా ప్రోటీన్ బైండింగ్ (~99%)ను ప్రదర్శించింది, ఇది ప్రోటీన్ నిరోధిత క్లియరెన్స్‌కు సంభావ్యతను సూచిస్తుంది.
అయినప్పటికీ, GS-9160తో పోలిస్తే GS-9224 యొక్క మెరుగైన జీవక్రియ స్థిరత్వం, శోషణ సామర్థ్యం మరియు సీరం ప్రోటీన్ బైండింగ్
మెరుగైన క్లినికల్ ఫార్మకోకైనటిక్ ప్రొఫైల్‌గా అనువదించబడలేదు. మానవ ఆరోగ్యకరమైన విషయాలలో ఒక-మోతాదు అధ్యయనం యొక్క ఫలితాలు
~ 1 h టెర్మినల్ సగం-జీవితంతో GS-9224 యొక్క వేగవంతమైన దైహిక క్లియరెన్స్‌ను వెల్లడించాయి, దీని ఫలితంగా
HIV- సోకిన రోగులలో రోజువారీ మోతాదుకు మద్దతు ఇవ్వని ఫార్మకోకైనటిక్ ప్రొఫైల్ ఏర్పడింది.