జర్నల్ ఆఫ్ క్లినికల్ అండ్ సెల్యులార్ ఇమ్యునాలజీ
అందరికి ప్రవేశం

నైరూప్య

p67phox యొక్క యాక్టివేషన్ డొమైన్‌లో హైపోమోర్ఫిక్ మ్యుటేషన్ ఉన్న రెండు CGD కుటుంబాలు

డిర్క్ రూస్, జాప్ డి వాన్ బుల్, అంటోన్ టిజె టూల్, జువాన్ డి మాట్యుట్, క్రిస్టోఫ్ ఎం మార్చల్, బు'హుస్సేన్ హయీ, ఎం యావుజ్ కోకర్, మార్టిన్ డి బోయర్, కరిన్ వాన్ లీవెన్, ఆంథోనీ డబ్ల్యు సెగల్, ఎడ్గార్ పిక్ మరియు మేరీ సి డినౌర్

అధ్యయన నేపథ్యం: క్రానిక్ గ్రాన్యులోమాటస్ డిసీజ్ (CGD) అనేది ల్యూకోసైట్ NADPH ఆక్సిడేస్‌లో లోపం వల్ల ఏర్పడే అరుదైన రోగనిరోధక శక్తి. ఈ ఎంజైమ్ సూపర్ ఆక్సైడ్‌ను ఉత్పత్తి చేస్తుంది, ఇది ఫాగోసైటిక్ ల్యూకోసైట్‌ల ద్వారా బ్యాక్టీరియా మరియు శిలీంధ్రాలను చంపడానికి అవసరం. చాలా మంది CGD రోగులు CYBBలో ఉత్పరివర్తనలు కలిగి ఉన్నారు, ఇది X- లింక్డ్ జన్యువు gp91 ^{phox ను} ఎన్కోడ్ చేస్తుంది , ఇది ల్యూకోసైట్ NADPH ఆక్సిడేస్ యొక్క ఉత్ప్రేరక సబ్యూనిట్. NADPH ఆక్సిడేస్ యొక్క యాక్టివేటర్ సబ్‌యూనిట్ అయిన p67 ^{ఫాక్స్‌ను} ఎన్‌కోడ్ చేసే జన్యువు అయిన NCF2 లో హోమోజైగస్ మ్యుటేషన్ ఉన్న రెండు కుటుంబాల నుండి ముగ్గురు ఆటోసోమల్ రిసెసివ్ CGD రోగులను మేము ఇక్కడ నివేదిస్తాము .

పద్ధతులు: ల్యూకోసైట్ NADPH ఆక్సిడేస్ కార్యాచరణ, ఆక్సిడేస్ భాగాల వ్యక్తీకరణ మరియు జన్యు శ్రేణులు ప్రామాణిక పద్ధతులతో కొలుస్తారు. NADPH ఆక్సిడేస్ కార్యాచరణపై దాని ప్రభావాన్ని కొలవడానికి రోగుల NCF2 జన్యువులో కనుగొనబడిన మ్యుటేషన్ K562 కణాలలో Ala202Valp67 ^{ఫాక్స్‌గా} వ్యక్తీకరించబడింది . రోగుల న్యూట్రోఫిల్స్ యొక్క సైటోసోల్ నుండి ప్లాస్మా పొరకు పరివర్తన చెందిన p67 ^{ఫాక్స్} యొక్క ట్రాన్స్‌లోకేషన్ కాన్ఫోకల్ మైక్రోస్కోపీ మరియు మెమ్బ్రేన్ శుద్దీకరణ తర్వాత వెస్ట్రన్ బ్లాటింగ్ ద్వారా కొలుస్తారు.

ఫలితాలు: ఇక్కడ నివేదించబడిన A67 CGD రోగుల అసాధారణమైన లక్షణం ఏమిటంటే, p67 ^{ఫాక్స్} యాక్టివేషన్ డొమైన్‌లోని p.Ala202Val మ్యుటేషన్ స్పష్టంగా హైపోమోర్ఫిక్: p67 ^{ఫాక్స్} ప్రోటీన్ యొక్క గణనీయమైన వ్యక్తీకరణ గుర్తించబడింది మరియు రోగుల న్యూట్రోఫిల్స్‌లో NADPH ఆక్సిడేస్ చర్య 20-70% సాధారణం, కణాలను సక్రియం చేయడానికి ఉపయోగించే ఉద్దీపనపై ఆధారపడి ఉంటుంది. సెల్ యాక్టివేషన్ సమయంలో ప్లాస్మా పొరకు Ala202Val-p67 ^{ఫాక్స్} ట్రాన్స్‌లోకేషన్ యొక్క పరిధి కూడా ఉద్దీపనపై ఆధారపడి ఉంటుంది. వైల్డ్-టైప్ p67 ^{ఫాక్స్‌తో} బదిలీ చేయబడిన కణాలతో పోలిస్తే K562 కణాలలో Ala202Val-p67 ^{ఫాక్స్} సాధారణ ఆక్సిడేస్ చర్యలో కేవలం 3% మాత్రమే మధ్యవర్తిత్వం వహించింది .

ముగింపు: NCF2 లో కనుగొనబడిన మ్యుటేషన్ NADPH ఆక్సిడేస్ చర్య తగ్గడానికి మరియు రోగుల (తేలికపాటి) క్లినికల్ సమస్యలకు కారణం. p.Ala202Val మ్యుటేషన్ p67 ^phox యొక్క యాక్టివేషన్ డొమైన్ కన్ఫర్మేషన్‌ను మార్చిందని , ఫలితంగా gp91 ^phox యాక్టివేషన్ తగ్గుతుందని మేము ప్రతిపాదిస్తున్నాము .