జర్నల్ ఆఫ్ ట్యూమర్ రీసెర్చ్
అందరికి ప్రవేశం

నైరూప్య

ట్యూమర్ & క్యాన్సర్ ఇమ్యునాలజీ 2017: మెటాస్టాటిక్ మరియు అడ్వాన్స్‌డ్ ప్యాంక్రియాటిక్ అడెనోకార్సినోమా మరియు పిత్త వాహిక క్యాన్సర్‌లతో బాధపడుతున్న రోగులలో చిమెరిక్ యాంటిజెన్ రిసెప్టర్ సవరించిన T-సెల్ EGFRకి మళ్లించబడింది - వీడాంగ్ హాన్-PLA జనరల్ హాస్పిటల్

వీడాంగ్ హాన్

సమస్య యొక్క ప్రకటన: మెటాస్టాటిక్ ప్యాంక్రియాటిక్ అడెనోకార్సినోమా (mPA) మరియు పిత్త వాహిక క్యాన్సర్‌లలో (BTCలు) పరిమిత ప్రభావవంతమైన చికిత్స అభిప్రాయాలు మరియు దుర్భరమైన రోగ నిరూపణకు నవల చికిత్సా విధానాలను అభివృద్ధి చేయడం అవసరం. మెథడాలజీ & థియరిటికల్ ఓరియనేషన్: ఎపిడెర్మల్ గ్రోత్ ఫ్యాక్టర్ రిసెప్టర్ (EGFR) అనేది ఎపిథీలియం-ఉత్పన్నమైన కణితుల్లో తరచుగా అతిగా ఎక్స్‌ప్రెషన్ చేయడం వల్ల బాగా తెలిసిన అభ్యర్థి చికిత్సా లక్ష్యం. EGFR-నిర్దిష్ట చి¬మెరిక్ యాంటిజెన్ రిసెప్టర్-ఇంజనీర్డ్ ఆటోలోగస్ T-సెల్ (CAR T-EGFR) ఆధారిత చికిత్సా పద్ధతిని mPA మరియు mBTCలకు దాని సాధ్యతను అంచనా వేయడానికి మా క్లినికల్ ట్రయల్ (NCT01869166) మరింత విస్తరించడం ఈ అధ్యయనం యొక్క ఉద్దేశ్యం. . ఇమ్యునోహిస్టోకెమికల్ స్టెయినింగ్ ద్వారా కణితి నమూనాలలో> 50% EGFR+ నిష్పత్తిని గమనించినప్పుడు రోగులు నమోదు చేయబడ్డారు. చికిత్సా చక్రాలను నిర్ణయించడానికి పరిధీయ రక్తంలోని CAR కాపీ సంఖ్యను సీరియల్‌గా కొలుస్తారు. ఫలితాలు: 12 mPA మరియు 22 mBTCలతో సహా మొత్తం 34 మంది రోగులు 6 నెలల్లో 1 నుండి 3-సైకిల్ సెల్ ఇన్ఫ్యూషన్‌లను (0.6 నుండి 4.1×106/kg వరకు, మధ్యస్థ మోతాదు 2.3×106/kg) పొందారు. ఇన్ఫ్యూషన్-అసోసియేటెడ్ ఫీబ్రైల్ సిండ్రోమ్ (34 కేసులలో గ్రేడ్ 1/2) మరియు పల్మనరీ ఎడెమా/ప్లూరల్ ఎఫ్యూషన్ (4 కేసులలో గ్రేడ్ 3) తీవ్రమైన విషపూరితం. కణ కషాయాలలో 1 వారం తర్వాత సాధారణ విషపూరితం సంభవించింది, దానితో పాటుగా IL6 మరియు/లేదా TNFα మరియు CRP మరియు శ్లేష్మం/కటానియస్ నష్టాలు (19 కేసులలో గ్రేడ్ 1/2) వంటి సీరం సైటోకిన్‌ల పెరుగుదలతో పాటుగా జ్వరసంబంధమైన సిండ్రోమ్ (11 కేసులలో గ్రేడ్ 1/2) ఉన్నాయి. ) నాబ్-పాక్లిటాక్సెల్/సైక్లోఫాస్ఫామైడ్ కండిషన్డ్ సెల్ ఇన్ఫ్యూషన్‌ల ద్వారా చికిత్స పొందిన 31 మంది రోగులలో, 5 మంది 8-16 వారాల PRని పొందారు మరియు 5 మంది mPA రోగులలో 4-12 వారాల SD కలిగి ఉన్నారు మరియు 1 మంది 22 నెలల కొనసాగుతున్న CR మరియు 10 మందికి 6- BTC రోగులలో 56 వారాల SD. 3 BTC రోగులు వారి సహనం మరియు సాపేక్షంగా కణితి చిన్న వ్యాధి భారం కారణంగా సెల్ ఇన్ఫ్యూషన్ ద్వారా మాత్రమే చికిత్స పొందారు, 1 20-నెలల కొనసాగుతున్న CR, 1 8.5-నెలల PR మరియు 1 9-నెలల SD కలిగి ఉన్నారు. ముగింపు & ప్రాముఖ్యత: ఈ ట్రయల్ EGFR-టార్గెటెడ్ CAR T థెరపీ యొక్క నియంత్రించదగిన భద్రత మరియు సమర్థతను మరింతగా సూచించింది, ఇది మరింత అనుకూలమైన కలయిక వ్యూహానికి ఆధారాన్ని అందిస్తుంది. ఇల్యూసరీ యాంటిజెన్ గ్రాహకాలు గ్రాహక ప్రోటీన్లు, ఇవి T కణాలకు నిర్దిష్ట ప్రోటీన్‌పై దృష్టి కేంద్రీకరించడానికి కొత్త సామర్థ్యాన్ని అందించడానికి రూపొందించబడ్డాయి. గ్రాహకాలు అవి యాంటిజెన్-అధికార మరియు T-సెల్ ఎనాక్టింగ్ సామర్థ్యాలను ఏకాంత గ్రాహకంగా ఏకీకృతం చేశాయనే కారణంతో అద్భుతంగా ఉంటాయి. వాహనం T సెల్ చికిత్స వ్యాధి చికిత్స కోసం CARలతో నిర్మించిన T కణాలను ఉపయోగిస్తుంది. CAR-T ఇమ్యునోథెరపీ యొక్క కారణం T కణాలను వ్యాధి కణాలను గ్రహించేలా మార్చడం, తద్వారా వాటిని మరింత విజయవంతంగా లక్ష్యంగా చేసుకోవడం మరియు నాశనం చేయడం. పరిశోధకులు వ్యక్తుల నుండి T కణాలను సేకరిస్తారు, వాటిని వంశపారంపర్యంగా సవరించారు, ఆ సమయంలో వారి కణితులపై దాడి చేయడానికి రోగులకు తదుపరి CAR-T కణాలను అమర్చారు. వాహనం T కణాలను రోగి యొక్క స్వంత రక్తంలోని T కణాల నుండి పొందవచ్చు (ఆటోలోగస్) లేదా మరొక ధ్వని శ్రేయోభిలాషి (అలోజెనిక్) T కణాల నుండి పొందవచ్చు. ఒక వ్యక్తి నుండి తొలగించబడినప్పుడు, ఈ T కణాలు వంశపారంపర్యంగా నిర్దిష్ట CARని కమ్యూనికేట్ చేయడానికి రూపొందించబడ్డాయి,కణితుల వెలుపల అందుబాటులో ఉండే యాంటిజెన్‌పై దృష్టి పెట్టేలా ప్రోగ్రామ్ చేస్తుంది. శ్రేయస్సు కోసం, ఘన కణాలపై కమ్యూనికేట్ చేయని కణితిపై కమ్యూనికేట్ చేయబడిన యాంటిజెన్‌కు CAR-T కణాలు స్పష్టంగా ఉండేలా రూపొందించబడ్డాయి. CAR-T కణాలను రోగిలో కలిపిన తర్వాత, అవి ప్రాణాంతక వృద్ధి కణాలకు వ్యతిరేకంగా "జీవించే ఔషధం"గా మారతాయి. ఒక సెల్‌పై యాంటిజెన్‌పై దృష్టి కేంద్రీకరించిన వారితో పరస్పర చర్య చేసినప్పుడు, CAR-T కణాలు దానితో ముడిపడి ప్రేరేపిస్తాయి, ఆ సమయంలో గుణించడం మరియు సైటోటాక్సిక్ పొందడం కొనసాగుతుంది. వాహన T కణాలు కొన్ని వ్యవస్థల ద్వారా కణాలను కూల్చివేస్తాయి, వీటిలో విశాలమైన ఉత్తేజిత కణ గుణకారం, ఇతర జీవ కణాలకు (సైటోటాక్సిసిటీ) ఎంత హానికరమో విస్తరిస్తుంది మరియు వివిధ కణాలను ప్రభావితం చేసే భాగాలను విస్తరించిన ఉద్గారాలకు కారణమవుతుంది, ఉదాహరణకు, సైటోకిన్లు, ఇంటర్‌లుకిన్స్ మరియు అభివృద్ధి కారకాలు. రోగనిరోధక వ్యవస్థ సూక్ష్మజీవులు వంశపారంపర్యంగా రోగి యొక్క కణితి కణాలపై యాంటిజెన్‌ల వైపు స్పష్టంగా సమన్వయం చేయబడిన ఫ్యాన్సీఫుల్ యాంటిజెన్ గ్రాహకాలను కమ్యూనికేట్ చేయడానికి రూపొందించబడ్డాయి, ఆ సమయంలో వారు వ్యాధి కణాలపై దాడి చేసి హత్య చేసే రోగికి ఇంజెక్ట్ చేస్తారు. CARలను కమ్యూనికేట్ చేసే T కణాల సపోర్టివ్ ఎక్స్-ఛేంజ్ ప్రాణాంతక పునరుద్ధరణకు ఆశాజనక శత్రువు, ఎందుకంటే CAR-మార్చబడిన T కణాలు ఏదైనా కణితి సంబంధిత యాంటిజెన్‌ని అన్ని ఉద్దేశాలు మరియు ప్రయోజనాల కోసం లక్ష్యంగా రూపొందించవచ్చు. ప్రారంభ CAR-T సెల్ పరిశోధన రక్త కణితులపై కేంద్రీకృతమై ఉంది. ప్రధాన ధృవీకరించబడిన మందులు B-కణ-నిర్ధారిత వ్యాధులలో ఉన్న యాంటిజెన్ CD19పై దృష్టి సారించే CARలను ఉపయోగిస్తాయి, ఉదాహరణకు, తీవ్రమైన లింఫోబ్లాస్టిక్ లుకేమియా (ALL) మరియు అపారమైన B-సెల్ లింఫోమా (DLB¬CL) వ్యాప్తి చెందుతుంది. నిర్వహించలేని హాడ్కిన్స్ లింఫోమాలో CD30ని కలుపుతూ అనేక ఇతర రక్త మాలిగ్నెన్సీ యాంటిజెన్‌లపై దృష్టి సారించే CARలను రూపొందించే ప్రయత్నాలు ఇంకా పురోగతిలో ఉన్నాయి; CD33, CD123, మరియు FLT3 తీవ్రమైన మైలోయిడ్ లుకేమియా (AML); మరియు వివిధ మైలోమాలో BCMA. బలమైన కణితులు సమస్యాత్మకమైన లక్ష్యాన్ని పరిచయం చేశాయి. మంచి యాంటిజెన్‌ల యొక్క ప్రత్యేక రుజువు పరీక్షించబడుతోంది: ఇటువంటి యాంటీజెన్‌లు చాలా ప్రాణాంతక వృద్ధి కణాలపై అనూహ్యంగా కమ్యూనికేట్ చేయాలి, అయినప్పటికీ సాధారణ కణజాలాలపై చాలా వరకు లేవు. వాహనం T కణాలు అదనంగా ఉత్పాదకంగా బలమైన కణితి ద్రవ్యరాశికి కేంద్ర బిందువుగా వ్యవహరించబడవు మరియు అనుకూలమైన కణితి సూక్ష్మ పర్యావరణం T సెల్ చర్యను స్మోదర్ చేస్తుంది.అవి ఇతర జీవ కణాలకు (సైటోటాక్సిసిటీ) ఎంత హానికరమో విస్తరిస్తుంది మరియు వివిధ కణాలను ప్రభావితం చేసే భాగాల యొక్క విస్తారిత ఉద్గారాలను కలిగించడం ద్వారా, ఉదాహరణకు, సైటోకిన్‌లు, ఇంటర్‌లుకిన్‌లు మరియు అభివృద్ధి కారకాలు. రోగనిరోధక వ్యవస్థ సూక్ష్మజీవులు వంశపారంపర్యంగా రోగి యొక్క కణితి కణాలపై యాంటిజెన్‌ల వైపు స్పష్టంగా సమన్వయం చేయబడిన ఫ్యాన్సీఫుల్ యాంటిజెన్ గ్రాహకాలను కమ్యూనికేట్ చేయడానికి రూపొందించబడ్డాయి, ఆ సమయంలో వారు వ్యాధి కణాలపై దాడి చేసి హత్య చేసే రోగికి ఇంజెక్ట్ చేస్తారు. CARలను కమ్యూనికేట్ చేసే T కణాల సపోర్టివ్ ఎక్స్-ఛేంజ్ ప్రాణాంతక పునరుద్ధరణకు ఆశాజనక శత్రువు, ఎందుకంటే CAR-మార్చబడిన T కణాలు ఏదైనా కణితి సంబంధిత యాంటిజెన్‌ని అన్ని ఉద్దేశాలు మరియు ప్రయోజనాల కోసం లక్ష్యంగా రూపొందించవచ్చు. ప్రారంభ CAR-T సెల్ పరిశోధన రక్త కణితులపై కేంద్రీకృతమై ఉంది. ప్రధాన ధృవీకరించబడిన మందులు B-కణ-నిర్ధారిత వ్యాధులలో ఉన్న యాంటిజెన్ CD19పై దృష్టి సారించే CARలను ఉపయోగిస్తాయి, ఉదాహరణకు, తీవ్రమైన లింఫోబ్లాస్టిక్ లుకేమియా (ALL) మరియు అపారమైన B-సెల్ లింఫోమా (DLB¬CL) వ్యాప్తి చెందుతుంది. నిర్వహించలేని హాడ్కిన్స్ లింఫోమాలో CD30ని కలుపుతూ అనేక ఇతర రక్త మాలిగ్నెన్సీ యాంటిజెన్‌లపై దృష్టి సారించే CARలను రూపొందించే ప్రయత్నాలు ఇంకా పురోగతిలో ఉన్నాయి; CD33, CD123, మరియు FLT3 తీవ్రమైన మైలోయిడ్ లుకేమియా (AML); మరియు వివిధ మైలోమాలో BCMA. బలమైన కణితులు సమస్యాత్మకమైన లక్ష్యాన్ని పరిచయం చేశాయి. మంచి యాంటిజెన్‌ల యొక్క ప్రత్యేక రుజువు పరీక్షించబడుతోంది: ఇటువంటి యాంటీజెన్‌లు చాలా ప్రాణాంతక వృద్ధి కణాలపై అనూహ్యంగా కమ్యూనికేట్ చేయాలి, అయినప్పటికీ సాధారణ కణజాలాలపై చాలా వరకు లేవు. వాహనం T కణాలు అదనంగా ఉత్పాదకంగా బలమైన కణితి ద్రవ్యరాశికి కేంద్ర బిందువుగా వ్యవహరించబడవు మరియు అనుకూలమైన కణితి సూక్ష్మ పర్యావరణం T సెల్ చర్యను స్మోదర్ చేస్తుంది.అవి ఇతర జీవ కణాలకు (సైటోటాక్సిసిటీ) ఎంత హానికరమో విస్తరిస్తుంది మరియు వివిధ కణాలను ప్రభావితం చేసే భాగాల యొక్క విస్తారిత ఉద్గారాలను కలిగించడం ద్వారా, ఉదాహరణకు, సైటోకిన్‌లు, ఇంటర్‌లుకిన్‌లు మరియు అభివృద్ధి కారకాలు. రోగనిరోధక వ్యవస్థ సూక్ష్మజీవులు వంశపారంపర్యంగా రోగి యొక్క కణితి కణాలపై యాంటిజెన్‌ల వైపు స్పష్టంగా సమన్వయం చేయబడిన ఫ్యాన్సీఫుల్ యాంటిజెన్ గ్రాహకాలను కమ్యూనికేట్ చేయడానికి రూపొందించబడ్డాయి, ఆ సమయంలో వారు వ్యాధి కణాలపై దాడి చేసి హత్య చేసే రోగికి ఇంజెక్ట్ చేస్తారు. CARలను కమ్యూనికేట్ చేసే T కణాల సపోర్టివ్ ఎక్స్-ఛేంజ్ ప్రాణాంతక పునరుద్ధరణకు ఆశాజనక శత్రువు, ఎందుకంటే CAR-మార్చబడిన T కణాలు ఏదైనా కణితి సంబంధిత యాంటిజెన్‌ని అన్ని ఉద్దేశాలు మరియు ప్రయోజనాల కోసం లక్ష్యంగా రూపొందించవచ్చు. ప్రారంభ CAR-T సెల్ పరిశోధన రక్త కణితులపై కేంద్రీకృతమై ఉంది. ప్రధాన ధృవీకరించబడిన మందులు B-కణ-నిర్ధారిత వ్యాధులలో ఉన్న యాంటిజెన్ CD19పై దృష్టి సారించే CARలను ఉపయోగిస్తాయి, ఉదాహరణకు, తీవ్రమైన లింఫోబ్లాస్టిక్ లుకేమియా (ALL) మరియు అపారమైన B-సెల్ లింఫోమా (DLB¬CL) వ్యాప్తి చెందుతుంది. నిర్వహించలేని హాడ్కిన్స్ లింఫోమాలో CD30ని కలుపుతూ అనేక ఇతర రక్త మాలిగ్నెన్సీ యాంటిజెన్‌లపై దృష్టి సారించే CARలను రూపొందించే ప్రయత్నాలు ఇంకా పురోగతిలో ఉన్నాయి; CD33, CD123, మరియు FLT3 తీవ్రమైన మైలోయిడ్ లుకేమియా (AML); మరియు వివిధ మైలోమాలో BCMA. బలమైన కణితులు సమస్యాత్మకమైన లక్ష్యాన్ని పరిచయం చేశాయి. మంచి యాంటిజెన్‌ల యొక్క ప్రత్యేక రుజువు పరీక్షించబడుతోంది: ఇటువంటి యాంటీజెన్‌లు చాలా ప్రాణాంతక వృద్ధి కణాలపై అనూహ్యంగా కమ్యూనికేట్ చేయాలి, అయినప్పటికీ సాధారణ కణజాలాలపై చాలా వరకు లేవు. వాహనం T కణాలు అదనంగా ఉత్పాదకంగా బలమైన కణితి ద్రవ్యరాశికి కేంద్ర బిందువుగా వ్యవహరించబడవు మరియు అనుకూలమైన కణితి సూక్ష్మ పర్యావరణం T సెల్ చర్యను స్మోదర్ చేస్తుంది.వాహనం T కణాలు అదనంగా ఉత్పాదకంగా బలమైన కణితి ద్రవ్యరాశికి కేంద్ర బిందువుగా వ్యవహరించబడవు మరియు అనుకూలమైన కణితి సూక్ష్మ పర్యావరణం T సెల్ చర్యను స్మోదర్ చేస్తుంది.వాహనం T కణాలు అదనంగా ఉత్పాదకంగా బలమైన కణితి ద్రవ్యరాశికి కేంద్ర బిందువుగా వ్యవహరించబడవు మరియు అనుకూలమైన కణితి సూక్ష్మ పర్యావరణం T సెల్ చర్యను స్మోదర్ చేస్తుంది.