జర్నల్ ఆఫ్ లుకేమియా
అందరికి ప్రవేశం

నైరూప్య

దీర్ఘకాలిక లింఫోసైటిక్ లుకేమియాలో పాత్‌వే ఇన్హిబిటర్లకు వక్రీభవన చికిత్స

నవర్ మహేర్*, సమీర్ మౌస్సిన్, జియాన్లుకా గైడానో

క్రానిక్ లింఫోసైటిక్ లుకేమియా (CLL) కోసం చికిత్సా ఎంపికలు బ్రూటన్ టైరోసిన్ కినేస్ (BTK) లేదా B సెల్ లింఫోమా 2 (BCL2) లక్ష్యంగా పాత్‌వే ఇన్హిబిటర్‌లపై ఆధారపడతాయి, అయితే కీమో ఇమ్యునోథెరపీ (CIT) ఉపయోగం పాత్‌వే ఇన్హిబిటర్లు అందుబాటులో లేని సందర్భాలకు పరిమితం చేయబడింది. . CITకి చికిత్స వక్రీభవనానికి సంబంధించిన బయోమార్కర్లలో ఇమ్యునోగ్లోబులిన్ హెవీ చైన్ వేరియబుల్ జన్యువుల మార్పులేని స్థితి మరియు TP53 , NOTCH1 మరియు BIRC3 యొక్క జన్యు మార్పులు ఉన్నాయి . BTK మరియు PLCG2 జన్యువుల యొక్క పొందిన ఉత్పరివర్తనలు సమయోజనీయ BTK నిరోధకాలు (BTKi) ఆధారిత చికిత్సను స్వీకరించే రోగులలో అత్యంత సాధారణ నిరోధక విధానాలను సూచిస్తాయి. అత్యంత తరచుగా జరిగే BTK ఉత్పరివర్తనలు C481S మరియు C481R మరియు ఔషధం యొక్క లక్ష్యానికి కట్టుబడి ఉండటాన్ని దెబ్బతీస్తుంది. BTK నిరోధం ఉన్నప్పటికీ PLCG2 యొక్క ఉత్పరివర్తనలు B సెల్ రిసెప్టర్ సిగ్నలింగ్‌ను ప్రోత్సహిస్తాయి. ఇటీవల, T474I , L528W , A428D , M437R , మరియు V416L లతో సహా అనేక BTK పాయింట్ మ్యుటేషన్‌లు నాన్-కోవాలెంట్ BTKiకి ప్రతిఘటనను ఆర్జించాయి . BCL2 ఇన్హిబిటర్స్ (BCL2i)కి సంబంధించి, BCL2 జన్యువును ప్రభావితం చేసే బహుళ ఉత్పరివర్తనలు BCL2i వెనెటోక్లాక్స్ మరియు యాంటీ-అపోప్టోటిక్ BCL2 ప్రోటీన్‌ల మధ్య బంధన అనుబంధాన్ని తగ్గిస్తాయి లేదా అడ్డుకుంటాయి. G101V ప్రత్యామ్నాయం అత్యంత సాధారణ BCL2 మ్యుటేషన్ మరియు వెనెటోక్లాక్స్‌కు వైద్యపరమైన ప్రతిస్పందనను తగ్గిస్తుంది. వెనెటోక్లాక్స్‌కు నిరోధకత కలిగిన CLL రోగులలో అనేక అదనపు BCL2 ఉత్పరివర్తనలు కనుగొనబడ్డాయి. ఆసక్తికరంగా, పొందిన 8p నష్టం మరియు 1q లాభం వెనెటోక్లాక్స్-రెసిస్టెంట్ రోగులలో కొంత భాగంలో సంభవిస్తుంది మరియు యాంటీ-అపోప్టోటిక్ MCL1 జన్యువు యొక్క వ్యక్తీకరణను క్రమబద్ధీకరించదు. 8p నష్టం మరియు 1q లాభంతో కూడిన ల్యుకేమిక్ కణాలు వెనెటోక్లాక్స్‌కు నిరోధకతను పెంచాయి మరియు MCL1 నిరోధానికి వృద్ధి చెందిన సున్నితత్వాన్ని ప్రదర్శిస్తాయి . పాత్‌వే ఇన్హిబిటర్‌లకు నిరోధకత యొక్క పరమాణు మెకానిజమ్‌ల పరిజ్ఞానం అందుబాటులో ఉన్న ఔషధాల సీక్వెన్సింగ్ మరియు క్రాస్-రెసిస్టెన్స్‌ను బాగా అర్థం చేసుకోవడంలో సహాయపడవచ్చు మరియు వ్యక్తిగత CLL రోగికి వర్తించే ఖచ్చితమైన ఔషధం అల్గారిథమ్ రూపకల్పనకు దోహదపడవచ్చు.