లక్ష్మీనారాయణ భట్
పల్మనరీ ఆర్టరీ హైపర్‌టెన్షన్ (PAH) మరియు ఇడియోపతిక్ పల్మనరీ ఫైబ్రోసిస్ (IPF) అనేవి రెండు ప్రగతిశీల, బలహీనపరిచే మరియు ప్రాణాంతకమైన ఊపిరితిత్తుల వ్యాధులు. రెండు అనారోగ్యాలు చర్య ఎంపికలలో అసంపూర్ణంగా ఉన్నాయి మరియు ఎటువంటి చికిత్స లేదు. పల్మనరీ హైపర్‌టెన్షన్, ఇన్ఫ్లమేషన్ మరియు స్ట్రక్చరల్ రీమోడలింగ్, అన్నీ వివిధ స్థాయిల తీవ్రతతో ఉంటాయి, ఈ పరిస్థితులతో సంబంధం ఉన్న అత్యంత సాధారణ మరియు ముఖ్యమైన అంతర్లీన పాథోఫిజియోలాజిక్ కారకాలు. రోగనిర్ధారణ స్పష్టంగా అర్థం కానప్పటికీ, పెరుగుదల కారకాలు మరియు పనిచేయని ఎండోథెలియల్ వాసోయాక్టివ్ మధ్యవర్తులు (ఉదా, సెరోటోనిన్, 5-HT; ఎండోథెలియా, ET; నైట్రిక్ ఆక్సైడ్, NO; మరియు ప్రోస్టాసైక్లిన్, PGI2) సహా ఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్‌ల స్థాయిలు పెరుగుతాయి. PAH మరియు IPF రోగుల ఊపిరితిత్తులు. 5-HT రిసెప్టర్ సిగ్నలింగ్ మార్గం రెండు పరిస్థితుల యొక్క పాథోబయాలజీలో ప్రధాన పాత్ర పోషిస్తుంది. RP5063, ఒక కొత్త రసాయన సంస్థ, ఇది 5-HT సిగ్నలింగ్ యొక్క శక్తివంతమైన మాడ్యులేటర్, ఇందులో ప్రత్యేకంగా ఊపిరితిత్తులలోని 5-HT2A/2B/7 గ్రాహకాలు ఉంటాయి. ఈ 5-HT గ్రాహకాలతో కూడిన సిగ్నల్ ట్రాన్స్‌డక్షన్ మార్గాలు PAH మరియు IPF కోసం ముఖ్యమైన అంతర్లీన పాథోఫిజియాలజీని (వాసోకాన్స్ట్రిక్షన్, మరియు వాస్కులర్/అల్వియోలార్ ఇన్ఫ్లమేషన్, ఫైబ్రోసిస్ మరియు ప్రొలిఫరేషన్) మధ్యవర్తిత్వం చేస్తాయి. RP5063 మానవులలో IPF మరియు PAHలను అనుకరించే అనువాద జంతు నమూనాలలో భావన యొక్క రుజువును ప్రదర్శించింది. US FDA PAH మరియు IPF చికిత్స కోసం RP5063కి అనాథ డ్రగ్ హోదాను మంజూరు చేసింది, దీనిలో క్లినికల్ ఫేజ్ 2 అధ్యయనాలు త్వరలో ప్రారంభం కానున్నాయి. ఈ ప్రెజెంటేషన్ PAH మరియు IPF కోసం ఆమోదించబడిన చికిత్సలు మరియు అందని వైద్య అవసరాలను క్లుప్తంగా సమీక్షిస్తుంది. ఇది ఈ రెండు వ్యాధుల యొక్క పాథోబయాలజీలో 5-HT రిసెప్టర్ సిగ్నలింగ్ మార్గాల యొక్క ప్రస్తుత అవగాహనకు అనుగుణంగా ఉంటుంది మరియు PAH మరియు IPF కోసం RP5063 ఫార్మకాలజీ మరియు ప్రిలినికల్ ఎఫిషియసీ గురించి చర్చిస్తుంది. ఈ సమ్మేళనం యొక్క క్లినికల్ ఫార్మకోకైనటిక్/ఫార్మాకోడైనమిక్స్ మరియు భద్రతా ప్రొఫైల్‌లను వివరించడం ద్వారా ఇది మూసివేయబడుతుంది. ఇటీవలి ప్రచురణలు. భట్ L, హాకిన్సన్ J, Cantillon M, et al. (2017) RP5063, ఒక నవల, మల్టీమోడల్, సెరోటోనిన్ రిసెప్టర్ మాడ్యులేటర్, ఎలుకలలో సైన్ 5416-ప్రేరిత పల్మనరీ ఆర్టరీ హైపర్‌టెన్షన్‌ను నిరోధిస్తుంది. యూరోపియన్ J ఫార్మకాలజీ, 810: 83-91. 2. భట్ L, హాకిన్సన్ J, Canutillo M, et al. (2017) RP5063, ఒక నవల, మల్టీమోడల్, సెరోటోనిన్ రిసెప్టర్ మాడ్యులేటర్, ఎలుకలలో మోనోక్రోటలిన్-ప్రేరిత పల్మనరీ ఆర్టరీ హైపర్‌టెన్షన్‌ను నిరోధిస్తుంది. యూరోపియన్ J ఫార్మకాలజీ, 810: 92-99. 3. Canutillo M, Ings R, and Bhatt L. (2018) స్కిజోఫ్రెనియా లేదా స్కిజోఆఫెక్టివ్ డిజార్డర్ ఉన్న రోగులలో RP5063ని అంచనా వేసే ఫేజ్ 2 స్టడీ డేటా యొక్క పాపులేషన్ ఫార్మాకోకైనటిక్ మరియు ఫార్మాకోడైనమిక్స్ విశ్లేషణ. యూరోపియన్ జర్నల్ ఆఫ్ డ్రగ్ మెటబాలిజం అండ్ ఫార్మాకోకైనటిక్స్, (00) 1-13. 4. Canutillo M, Ins R, Bhatt L. (2018). RP5063 ఫేజ్ 1 అనుభవం: సాధారణ ఆరోగ్యకరమైన వాలంటీర్‌లలో భద్రత మరియు భద్రత యొక్క మూల్యాంకనం మరియు స్థిరమైన స్కిజోఫ్రెనియా రోగులకు 10 రోజులలో బహుళ-డోస్‌ల ఫార్మాకోడైనమిక్స్. క్లినికల్ & ట్రాన్స్‌లేషనల్ సైన్స్, (00) 1-10.ట్రిప్టోఫాన్ హైడ్రాక్సిలేస్ 1 (TPH1) ద్వారా పల్మనరీ ఎండోథెలియల్ సెరోటోనిన్ సంశ్లేషణ PAH ఉన్న రోగులలో పెరుగుతుంది మరియు సెరోటోనిన్ అంతర్లీన పల్మనరీ ధమనుల మృదు కండర కణాలపై పారాక్రిన్ పద్ధతిలో పని చేస్తుంది. పల్మనరీ ఆర్టరీ హైపర్‌టెన్షన్ యొక్క పాథోబయాలజీ. "పల్మనరీ హైపర్‌టెన్షన్ యొక్క సెరోటోనిన్ పరికల్పన" గత కొన్ని దశాబ్దాలుగా సెరోటోనిన్ సంశ్లేషణ లేదా సిగ్నలింగ్‌ను లక్ష్యంగా చేసుకోవడం ఒక నవల మరియు PAH కోసం నవల చికిత్సల అభివృద్ధికి ఆశాజనకమైన విధానం కావచ్చునని నమ్మదగిన సాక్ష్యం చేరడం జరిగింది. ప్లేట్‌లెట్ నిల్వ పూల్ లోపాలతో సంబంధం ఉన్న ప్రాథమిక PH ఉన్న కొందరు రోగులు. సెరోటోనిన్ అనేది కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థలో ఒక న్యూరోట్రాన్స్మిటర్ మరియు పెరిఫెరీలో ఒక ఆటోకాయిడ్. ఇది ట్రిప్టోఫాన్ హైడ్రాక్సిలేస్ చర్య ద్వారా L-ట్రిప్టోఫాన్ నుండి సంశ్లేషణ చేయబడుతుంది. మిగిలిన 10% ప్లేట్‌లెట్స్ ద్వారా తీసుకోబడుతుంది కాబట్టి రక్తంలో ఉచిత సెరోటోనిన్ సాంద్రత సాధారణంగా చాలా తక్కువగా ఉంటుంది. రోగలక్షణపరంగా, PAH అనేది చిన్న పల్మనరీ ధమనుల వాసోకాన్స్ట్రిక్షన్ మరియు నాళాల గోడ యొక్క అన్ని పొరలలో విస్తరణతో పాటు ఫైబ్రోసిస్ మరియు వాపు ద్వారా వర్గీకరించబడుతుంది. ఇటీవల, ఇది మయోఎండోథెలియల్ గ్యాప్ జంక్షన్‌ల ద్వారా సులభతరం చేయబడిందని చూపబడింది ట్రాన్స్‌గ్లుటమినేస్ 2 (TG2) అనేది ట్రాన్స్‌గ్లుటామిడేషన్ రియాక్షన్ ద్వారా సెరోటోనిన్ వంటి మోనోఅమైన్‌లతో ప్రోటీన్‌లను క్రాస్-లింక్ చేసే మల్టీఫంక్షనల్ ఎంజైమ్. సెరోటోనిన్-ప్రేరిత ఫైబ్రోసిస్ కూడా PAHలో పాత్ర పోషిస్తుంది. సెరోటోనిన్ పల్మనరీ ఆర్టరీ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్‌లను సక్రియం చేయగలదు మరియు సిగ్నలింగ్ ద్వారా అడ్వెంటిషియా ఫైబ్రోసిస్‌ను ప్రోత్సహిస్తుంది, ఇది దైహిక ధమనుల మధ్య కణజాలంలో ప్రబలంగా ఉంటుంది మరియు ఎలుకలు మరియు ఎలుకలు వంటి జాతుల సాధారణ PASMలో వ్యక్తీకరించబడుతుంది, అయితే ఇది 5-HT1B గ్రాహకం, ఇది సాధారణంగా సెరోటోనిన్‌కు పుపుస ధమనుల ప్రతిస్పందనలను మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుంది. జంతువులు మరియు మనిషి ఊపిరితిత్తుల ధమని అది విస్తరించగలదు గో-ప్రోటీన్ కపుల్డ్ రిసెప్టర్ ద్వారా [3H] ఇనోసిటాల్ ఫాస్ఫేట్‌ల సంచితం మరియు ఇవి ఈ కణాలలో సెరోటోనిన్-ప్రేరిత విస్తరణకు మధ్యవర్తిత్వం చేస్తాయి.మిగిలిన 10% ప్లేట్‌లెట్స్ ద్వారా తీసుకోబడుతుంది కాబట్టి రక్తంలో ఉచిత సెరోటోనిన్ సాంద్రత సాధారణంగా చాలా తక్కువగా ఉంటుంది. రోగలక్షణపరంగా, PAH అనేది చిన్న పల్మనరీ ధమనుల వాసోకాన్స్ట్రిక్షన్ మరియు నాళాల గోడ యొక్క అన్ని పొరలలో విస్తరణతో పాటు ఫైబ్రోసిస్ మరియు వాపు ద్వారా వర్గీకరించబడుతుంది. ఇటీవల, ఇది మయోఎండోథెలియల్ గ్యాప్ జంక్షన్‌ల ద్వారా సులభతరం చేయబడిందని చూపబడింది ట్రాన్స్‌గ్లుటమినేస్ 2 (TG2) అనేది ట్రాన్స్‌గ్లుటామిడేషన్ రియాక్షన్ ద్వారా సెరోటోనిన్ వంటి మోనోఅమైన్‌లతో ప్రోటీన్‌లను క్రాస్-లింక్ చేసే మల్టీఫంక్షనల్ ఎంజైమ్. సెరోటోనిన్-ప్రేరిత ఫైబ్రోసిస్ కూడా PAHలో పాత్ర పోషిస్తుంది. సెరోటోనిన్ పల్మనరీ ఆర్టరీ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్‌లను సక్రియం చేయగలదు మరియు సిగ్నలింగ్ ద్వారా అడ్వెంటిషియా ఫైబ్రోసిస్‌ను ప్రోత్సహిస్తుంది, ఇది దైహిక ధమనుల మధ్య కణజాలంలో ప్రబలంగా ఉంటుంది మరియు ఎలుకలు మరియు ఎలుకలు వంటి జాతుల సాధారణ PASMలో వ్యక్తీకరించబడుతుంది, అయితే ఇది 5-HT1B గ్రాహకం, ఇది సాధారణంగా సెరోటోనిన్‌కు పుపుస ధమనుల ప్రతిస్పందనలను మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుంది. జంతువులు మరియు మనిషి ఊపిరితిత్తుల ధమని అది విస్తరించగలదు గో-ప్రోటీన్ కపుల్డ్ రిసెప్టర్ ద్వారా [3H] ఇనోసిటాల్ ఫాస్ఫేట్‌ల సంచితం మరియు ఇవి ఈ కణాలలో సెరోటోనిన్-ప్రేరిత విస్తరణకు మధ్యవర్తిత్వం చేస్తాయి.మిగిలిన 10% ప్లేట్‌లెట్స్ ద్వారా తీసుకోబడుతుంది కాబట్టి రక్తంలో ఉచిత సెరోటోనిన్ సాంద్రత సాధారణంగా చాలా తక్కువగా ఉంటుంది. రోగలక్షణపరంగా, PAH అనేది చిన్న పల్మనరీ ధమనుల వాసోకాన్స్ట్రిక్షన్ మరియు నాళాల గోడ యొక్క అన్ని పొరలలో విస్తరణతో పాటు ఫైబ్రోసిస్ మరియు వాపు ద్వారా వర్గీకరించబడుతుంది. ఇటీవల, ఇది మయోఎండోథెలియల్ గ్యాప్ జంక్షన్‌ల ద్వారా సులభతరం చేయబడిందని చూపబడింది ట్రాన్స్‌గ్లుటమినేస్ 2 (TG2) అనేది ట్రాన్స్‌గ్లుటామిడేషన్ రియాక్షన్ ద్వారా సెరోటోనిన్ వంటి మోనోఅమైన్‌లతో ప్రోటీన్‌లను క్రాస్-లింక్ చేసే మల్టీఫంక్షనల్ ఎంజైమ్. సెరోటోనిన్-ప్రేరిత ఫైబ్రోసిస్ కూడా PAHలో పాత్ర పోషిస్తుంది. సెరోటోనిన్ పల్మనరీ ఆర్టరీ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్‌లను సక్రియం చేయగలదు మరియు సిగ్నలింగ్ ద్వారా అడ్వెంటిషియా ఫైబ్రోసిస్‌ను ప్రోత్సహిస్తుంది, ఇది దైహిక ధమనుల మధ్య కణజాలంలో ప్రబలంగా ఉంటుంది మరియు ఎలుకలు మరియు ఎలుకలు వంటి జాతుల సాధారణ PASMలో వ్యక్తీకరించబడుతుంది, అయితే ఇది 5-HT1B గ్రాహకం, ఇది సాధారణంగా సెరోటోనిన్‌కు పుపుస ధమనుల ప్రతిస్పందనలను మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుంది. జంతువులు మరియు మనిషి ఊపిరితిత్తుల ధమని అది విస్తరించగలదు గో-ప్రోటీన్ కపుల్డ్ రిసెప్టర్ ద్వారా [3H] ఇనోసిటాల్ ఫాస్ఫేట్‌ల సంచితం మరియు ఇవి ఈ కణాలలో సెరోటోనిన్-ప్రేరిత విస్తరణకు మధ్యవర్తిత్వం చేస్తాయి.