జర్నల్ ఆఫ్ ట్యూమర్ రీసెర్చ్
అందరికి ప్రవేశం

నైరూప్య

క్యాన్సర్ ఇమ్యునోథెరపీలో చిమెరిక్ యాంటిజెన్ రిసెప్టర్ T కణాలు: CD19 దాటి

సాద్ ఎస్ కెండేరియన్

చిమెరిక్ యాంటిజెన్ రిసెప్టర్ T (CART) సెల్ థెరపీ హెమటోలాజికల్ ప్రాణాంతకతలలో ఒక నవల, శక్తివంతమైన మరియు సంభావ్య నివారణ చికిత్సను సూచిస్తుంది. CD19 దర్శకత్వం వహించిన CARTలు అక్యూట్ లింఫోబ్లాస్టిక్ లుకేమియాలో 90% పూర్తి ప్రతిస్పందన రేట్లు కలిగి ఉన్నాయి మరియు ఈ ఉపశమనాలలో చాలా వరకు తదుపరి చికిత్సలు లేకుండా మన్నికైనవి. నాన్-హాడ్కిన్ లింఫోమా మరియు క్రానిక్ లింఫోసైటిక్ లుకేమియాలో కూడా ఆకట్టుకునే ప్రతిస్పందన రేట్లు నివేదించబడ్డాయి. CD19 CART కణాల కోసం ఒక ప్రత్యేక లక్ష్యాన్ని సూచిస్తుంది; ఇది ల్యుకేమిక్ కణాలపై విశ్వవ్యాప్తంగా వ్యక్తీకరించబడింది, కణితి వ్యక్తీకరణను పరిమితం చేసింది మరియు B సెల్ అప్లాసియా బాగా తట్టుకోగలదు. CARTcell ఇమ్యునోథెరపీ రంగంలో ఒక నిలువు పురోగతి దాని అప్లికేషన్‌ను B-కణేతర ప్రాణాంతకతలకు అలాగే ఘన కణితులకు విస్తరించడం. BCMA దర్శకత్వం వహించిన CART కణాలు చాలా ప్రోత్సాహకరమైన ఫలితాలతో వక్రీభవన మల్టిపుల్ మైలోమాలో ఉపయోగించబడ్డాయి. CD33 మరియు CD123 దర్శకత్వం వహించిన CARTలు తీవ్రమైన మైలోయిడ్ లుకేమియా యొక్క ప్రిలినికల్ మోడల్‌లలో శక్తివంతమైన కార్యాచరణను చూపించాయి మరియు ప్రారంభ దశ క్లినికల్ ట్రయల్స్‌లో పరిశోధించబడుతున్నాయి. సాధారణ హెమటోపోయిసిస్‌పై వారి వ్యక్తీకరణ ఫాలో అప్ రెస్క్యూ ట్రాన్స్‌ప్లాంటేషన్‌ను ఉపయోగించాలని హామీ ఇస్తుంది. ఇంకా, అస్థిరమైన విధానాలు మరియు ఆత్మహత్య యంత్రాంగాల పరిచయం అవసరం, వీటిలో చాలా వరకు పరిశోధించబడుతున్నాయి. చివరగా, వివిధ ఇమ్యునోథెరపీటిక్ కలయికలు అభివృద్ధి చేయబడుతున్నాయి మరియు ఆప్టిమైజ్ చేయబడుతున్నాయి మరియు ఇది CART సెల్ థెరపీ యొక్క చికిత్సా సూచికను మెరుగుపరచడానికి ఒక ఉత్తేజకరమైన విధానం. ఇల్యూసరీ యాంటిజెన్ రిసెప్టర్ T కణాలు (లేకపోతే CAR T కణాలు అని పిలుస్తారు) నకిలీని సృష్టించడానికి వంశపారంపర్యంగా నిర్మించబడిన T కణాలు. ఇమ్యునోథెరపీలో ఉపయోగం కోసం T-సెల్ రిసెప్టర్. ఇల్యూసరీ యాంటిజెన్ గ్రాహకాలు (CARలు, ఫ్యాన్సీఫుల్ ఇమ్యునోరేసెప్టర్లు, ఇల్యూసరీ T సెల్ గ్రాహకాలు లేదా నకిలీ T సెల్ గ్రాహకాలు అని పిలుస్తారు) గ్రాహక ప్రోటీన్లు, ఇవి T కణాలకు నిర్దిష్ట ప్రోటీన్‌పై దృష్టి కేంద్రీకరించడానికి కొత్త సామర్థ్యాన్ని అందించడానికి రూపొందించబడ్డాయి. గ్రాహకాలు అవి యాంటిజెన్-అధీకృత మరియు T-సెల్ ప్రారంభించే సామర్థ్యాలను ఏకాంత గ్రాహకంగా ఏకీకృతం చేశాయనే కారణంతో భ్రమ కలిగిస్తాయి. వాహనం T సెల్ చికిత్స ప్రాణాంతక పెరుగుదల చికిత్స కోసం CARలతో రూపొందించబడిన T కణాలను ఉపయోగిస్తుంది. CAR-T ఇమ్యునోథెరపీ యొక్క కారణం ప్రాణాంతక పెరుగుదల కణాలను గ్రహించడానికి T కణాలను మార్చడం, తద్వారా వాటిని మరింత తగినంతగా లక్ష్యంగా చేసుకోవడం మరియు నాశనం చేయడం. పరిశోధకులు వ్యక్తుల నుండి T కణాలను పొందుతారు, వాటిని వంశపారంపర్యంగా మారుస్తారు, ఆ సమయంలో వారి కణితులపై దాడి చేయడానికి తదుపరి CAR-T కణాలను రోగులలో కలుపుతారు. CAR-T కణాలు రోగి యొక్క స్వంత రక్తంలోని T కణాల నుండి పొందవచ్చు (ఆటోలోగస్) లేదా మరొక ఘన దాత (అలోజెనిక్) T కణాల నుండి పొందవచ్చు. ఒక వ్యక్తి నుండి వేరు చేయబడినప్పుడు, ఈ T కణాలు ఒక నిర్దిష్ట CARని కమ్యూనికేట్ చేయడానికి వంశపారంపర్యంగా నిర్మించబడతాయి, ఇవి కణితుల వెలుపల అందుబాటులో ఉన్న యాంటిజెన్‌పై దృష్టి పెట్టడానికి వాటిని ప్రోగ్రామ్ చేస్తాయి. భద్రత కోసం, CAR-T కణాలు ఘన కణాలపై కమ్యూనికేట్ చేయని కణితిపై కమ్యూనికేట్ చేయబడిన యాంటిజెన్‌కు స్పష్టంగా ఉండేలా రూపొందించబడ్డాయి. CAR-T కణాలను రోగికి అమర్చిన తర్వాత, అవి ప్రాణాంతకానికి వ్యతిరేకంగా “జీవించే ఔషధం” వలె వెళ్తాయి. పెరుగుదల కణాలు.వారు సెల్‌పై యాంటిజెన్‌పై దృష్టి కేంద్రీకరించినప్పుడు, CAR-T కణాలు దానితో ముడిపడి ప్రారంభించబడతాయి, ఆ సమయంలో గుణించడం మరియు సైటోటాక్సిక్‌గా మారడం కొనసాగుతుంది. CAR-T కణాలు కొన్ని భాగాల ద్వారా కణాలను కూల్చివేస్తాయి, విస్తృత ఉత్తేజిత కణ గుణకారంతో సహా, అవి ఇతర జీవ కణాలకు (సైటోటాక్సిసిటీ) ఎంత విషపూరితమైనవో విస్తరిస్తాయి మరియు వివిధ కణాలను ప్రభావితం చేసే మూలకాల యొక్క విస్తరించిన ఉత్సర్గానికి కారణమవుతాయి, ఉదాహరణకు, సైటోకిన్స్, ఇంటర్‌లుకిన్స్. మరియు అభివృద్ధి కారకాలు. రోగనిరోధక వ్యవస్థ సూక్ష్మజీవులు వంశపారంపర్యంగా రోగి యొక్క కణితి కణాలపై యాంటిజెన్‌ల వైపు స్పష్టంగా సమన్వయం చేయబడిన ఫ్యాన్సీఫుల్ యాంటిజెన్ రిసెప్టర్‌లను కమ్యూనికేట్ చేయడానికి నిర్మించబడ్డాయి, ఆ సమయంలో అవి వ్యాధి కణాలపై దాడి చేసి అమలు చేసే రోగిలో కలిసిపోతాయి. CAR లను కమ్యూనికేట్ చేసే T కణాల అడాప్టివ్ ఎక్స్ఛేంజ్ ప్రాణాంతక పెరుగుదల నివారణకు మంచి శత్రువు, వాస్తవానికి CAR-సర్దుబాటు చేసిన T కణాలు అన్ని ఉద్దేశాలు మరియు ప్రయోజనాల కోసం ఏదైనా కణితి సంబంధిత యాంటిజెన్‌ను లక్ష్యంగా చేసుకునేలా రూపొందించబడతాయి. ప్రారంభ CAR-T సెల్ పరిశోధన రక్తపు ప్రాణాంతక పెరుగుదలపై దృష్టి సారించింది. ప్రధాన ఆమోదిత ఔషధాలు B-సెల్-అనుమానించిన ప్రాణాంతకతలో ఉన్న యాంటిజెన్ CD19పై దృష్టి సారించే CARలను ఉపయోగిస్తాయి, ఉదాహరణకు, తీవ్రమైన లింఫోబ్లాస్టిక్ లుకేమియా (ALL) మరియు భారీ B-సెల్ లింఫోమా (DLBCL) వ్యాప్తి చెందుతుంది. అలాగే నిర్వహించలేని హాడ్జికిన్స్ లింఫోమాలో CD30ని కలుపుతూ అనేక ఇతర రక్త వ్యాధి యాంటిజెన్‌లపై దృష్టి సారించే CARలను రూపొందించే ప్రయత్నాలు పురోగతిలో ఉన్నాయి; CD33, CD123, మరియు FLT3 తీవ్రమైన మైలోయిడ్ లుకేమియా (AML); మరియు వివిధ మైలోమాలో BCMA. బలమైన కణితులు మరింత సమస్యాత్మకమైన లక్ష్యాన్ని ప్రవేశపెట్టాయి. మంచి యాంటిజెన్‌ల గుర్తింపు పరీక్షించబడుతోంది: ఇటువంటి యాంటిజెన్‌లు చాలా ప్రాణాంతక వృద్ధి కణాలపై లోతుగా కమ్యూనికేట్ చేయాలి, అయినప్పటికీ సాధారణ కణజాలాలపై చాలా వరకు లేవు. CAR-T కణాలు అదనంగా బలమైన కణితి ద్రవ్యరాశికి కేంద్ర బిందువుగా ఉత్పాదకంగా వ్యవహరించవు మరియు అనుకూలమైన కణితి సూక్ష్మ పర్యావరణం T సెల్ చర్యను ఉక్కిరిబిక్కిరి చేస్తుంది. ప్రారంభ రెండు FDA-ధృవీకరించబడిన CAR-T చికిత్సలు రెండూ CD19 యాంటిజెన్‌ను లక్ష్యంగా చేసుకుంటాయి, ఇది అనేక రకాల B-కణ క్యాన్సర్‌లలో కనుగొనబడింది. తిసాజెన్‌లెక్లూసెల్ (కిమ్రియా/నోవార్టిస్) బ్యాక్‌స్లిడ్/మొండిగా ఉండే B-సెల్ ముందున్న తీవ్రమైన లింఫోబ్లాస్టిక్ (ALLukemiatic leukia) చికిత్సకు ఆమోదించబడింది. ), అయితే axicabtageneciloleucel (Yescarta/Kite Pharma) బ్యాక్‌స్లిడ్/అబ్స్టినేట్ డిఫ్యూజ్ భారీ B-సెల్ లింఫోమా (DLBCL) చికిత్సకు ఆమోదించబడింది. మార్చి 2019 నాటికి, CAR-T కణాలతో సహా విశ్వవ్యాప్తంగా దాదాపు 364 నిరంతర క్లినికల్ ప్రిలిమినరీలు జరుగుతున్నాయి. ఆ ప్రిలిమినరీలు చాలా వరకు రక్త వ్యాధులను లక్ష్యంగా చేసుకుంటాయి: CAR-T చికిత్సలు హెమటోలాజికల్ ప్రాణాంతకతలకు సంబంధించిన అన్ని ప్రిలిమినరీలలో ఎక్కువ భాగాన్ని సూచిస్తాయి. CD19 అత్యంత ప్రధాన స్రవంతి యాంటిజెన్ లక్ష్యంగా కొనసాగుతుంది, తర్వాత BCMA (సాధారణంగా అనేక మైలోమాలో కమ్యూనికేట్ చేయబడుతుంది). 2016లో, వివిధ యాంటిజెన్‌ల సాధ్యాసాధ్యాలను పరిశోధించడానికి పరీక్షలు ప్రారంభించారు, ఉదాహరణకు, CD20. CAR-T ద్వారా బలమైన కణితులకు సంబంధించిన ట్రయల్స్ తక్కువగా ఉంటాయి, వివిధ దశలతో సహా సెల్ చికిత్స ఆధారిత ప్రిలిమినరీలలో కొంత భాగం, ఉదాహరణకు, NK కణాలు.అన్ని రోగులలో CAR-T సెల్ చికిత్స తర్వాత అంతర్లీన క్లినికల్ తగ్గింపు రేట్లు 90% వరకు ఉన్నప్పటికీ, దీర్ఘకాల ఓర్పు రేట్లు చాలా తక్కువగా ఉన్నాయి. కారణం సాధారణంగా CD19ని కమ్యూనికేట్ చేయని లుకేమియా కణాల పెరుగుదల, తద్వారా CD19-CAR T కణాల ద్వారా గుర్తింపును తప్పించుకుంటుంది, ఇది యాంటిజెన్ ఎస్కేప్ అని పిలువబడే అద్భుతం. CD20కి అదనంగా CD22 లేదా CD19కి అదనంగా CD19 యొక్క డబుల్ ఫోకసింగ్‌తో CAR-T సెల్‌లను రూపొందించే ముందస్తు పరిశోధనలు హామీని ప్రదర్శించాయి మరియు CD19 డౌన్-గైడ్‌లైన్ చుట్టూ వెళ్లడానికి బిస్పెసిఫిక్ ఫోకసింగ్ గురించి ఆలోచించే ప్రిలిమినరీలు పురోగతిలో ఉన్నాయి.